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核医学对于推动诊疗一体化的发展有着天然的优势，借助于核医学特有的成像手段，以及核素（或一对核素，如 68 Ga/ 177 Lu）同时具有的成像属性和治疗属性，利用在病变细胞或组织中，具有共同特定靶点的诊断性放射性标记物与治疗药物的配对，对肿瘤疾病进行诊断和治疗，可以说代表了目前“诊疗一体化”最热门的研究方向之一。本期大咖专栏，我们邀请了北京大学肿瘤医院核医学科主任，中国核学会放射性药物分会理事长杨志研究员，为我们来“科普”一下核医学与诊疗一体化的前世今生。

杨志，研究员博导，北京大学肿瘤医院核医学科主任；国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室主任；中国核学会放射性药物分会理事长；北京市核医学质量控制和改进中心主任；北京市医学会核医学分会候任主任委员；中国医学装备协会核医学装备与技术专业委员会副主任委员；吴阶平医学基金会核医学基金会副主任委员；中国医药质量管理协会医学影像质量研究委员会副主任委员；白求恩精神研究会医学科技创新分会第一届顾问专家委员会副主任委员；中国医师协会核医学医师专科分会常委中国医学影像发展联盟常务理事；国家核仪器设备产业技术创新联盟常务理事、特聘专家；《肿瘤影像学》杂志副主编；《中华核医学与分子影像杂志》常务编委；European Journal of Nuclear Medicine and Molecular 编委；《Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals》杂志亚洲区副主编；发表论文240余篇；担863国家重点项目、科技部重点项目、国家自然科学基金、北京市自然科学基金重点项目、北京市医管局“扬帆”“登峰”项目等；先后多次获得中华医学科技奖、北京市科学技术奖、华夏医学科技奖、国防科学技术奖；2020年中华医学会核医学分会突出贡献奖，实现专利商业转化两项。

Theranostics新词出现和定义

Theranostics(诊断治疗学或诊疗一体化)是一个混合术语，最早由John Funkhouser在2002年提出，theranostics用来描述任何一种将治疗(therapy)和诊断(diagnostics)相结合的方法[1]。过去几年中，在PubMed上以“theranostics”或“theragnostics”为关键词的文章呈现爆发性增长的趋势，2021年，文章数量超过19000篇。

表1：包含“theranostics”或“theragnostics”关键词的论文数量统计（数据来源于PubMed）

但是作为一个新生词，theranostics的定义的理解尚未统一。基于字面意思，它定义了一种诊断和治疗同时进行的疾病干预手段，虽然这种理解是狭义的，但是它更符合大家对theranostics这一新词的想象，或者说更符合我们对“诊疗一体化”这一概念的理解。1941年，Saul Hertz第一次将 131 I用于甲状腺功能亢进患者的治疗，后来又将 131 I用于甲状腺癌的治疗[2]。 1951年，美国食品和药物管理局(FDA)批准 131 I用于甲状腺疾病患者的治疗，这也是FDA批准的第一个供诊断或治疗用的放射性药物[3]。使用放射性碘同位素 131 I对良性和恶性甲状腺疾病同时进行诊断（364 keV的γ射线，发射分支比1%，可用于伽马相机成像）和治疗（606 keV的β射线，发射分支比99%，用于近距离细胞杀伤），是人类历史上最成功的诊疗一体化的经典案例。

而从广义上来讲，theranostics描述了诊断和治疗之间更紧密的关系，诊断结果可以帮助我们对患者的治疗过程采取更个性化的干预措施。比如随着分子影像的发展，影响疾病治疗决策最重要的因素是诊断中提供的基于在分子或纳米水平上的单一诊断结果指标，而诊断并不一定要与治疗同时进行[4,5]。相比于狭义的定义，广义上来理解诊疗一体化，有助于我们接纳和认识新技术，以及进一步了解这些新技术带来的新的疾病诊疗方案。

不过，对于是否需要造一个新词来描述诊断和治疗之间的这种关系，是存在一定的争议的。文献[6]的作者认为，无论是广义的还是狭义的定义，实际上theranostics都没有展示出医学上的一个新概念，而且它模糊了诊断和治疗之间现有的区别，并错误地暗示了诊断和治疗之间的步骤可以省略。尽管如此，theranostics及其所表达的诊疗理念已经被医学界广泛接受，并取得了长足的发展。

核医（药）学

核医学对于推动诊疗一体化的发展有着天然的优势，借助于核医学特有的成像手段，以及核素（对）同时具有的成像属性和治疗属性，利用在病变细胞或组织中，具有共同特定靶点的诊断性放射性标记物与治疗药物的配对，对肿瘤疾病进行诊断和治疗，可以说代表了目前“诊疗一体化”最热门的研究方向之一。核医学的快速发展依赖于多项技术的革新，作者认为其中最主要的三大因素应该是：影像设备、放射性核素以及分子探针。

1. 影像设备

核医学分子影像设备是诊疗一体化的“眼睛”，支撑了核医学新药研发从理论到实践，从实验室到临床的全部流程过程，以及患者临床治疗监测的整个过程。单光子成像技术伽马相机和SPECTSPECT/CT支撑了诊疗一体化最初的兴起，而正电子成像技术PET/CT的出现和技术革新不仅“拯救”了核医学，还极大地推动了一体化精准诊疗技术的发展。PET/CT可以输出更高质量的图像，给出可以定量的诊断指标，这有助于我们更精准地量化体内功能或受体密度，从而为治疗提供更精准的生物分布，剂量测定和预后评估。

联影医疗推出的Total-Body 全身PET/CT 探索者uEXPLORER 是分子影像技术的又一次革新。 uEXPLORER探索者拥有40倍于传统PET设备的灵敏度和接近两米(194cm)的成像视野，实时全身动态扫描技术可以呈现人体内所有器官的动态代谢过程，提供药代动力学参数，是具有超高性能的临床应用平台及强大的前沿研究工具。

图1 uEXPLORER采集得到的人体全身动态PET/CT成像

2. 放射性核素

新型放射性核素的发现和制备工艺的提升也是诊疗一体化发展的重要因素，让核医学的诊断和治疗都有了更多的选择。借助于核素不同的衰变性质，诊疗一体化方案可以先使用具有成像属性的核素（γ或β + ，“雷达”）标记放射性标记物，通过对特定的疾病靶点(如细胞表面受体或膜转运体)进行显像，达到对疾病诊断的目的。然后使用具有治疗属性的核素（α、β和EC，“核弹”）标记相同或相似的标记物，将电离辐射传递到表达这些靶点的组织和细胞中，以达到治疗疾病的目的。目前，诊疗一体化较为热门的放射性核素及其衰变性质如表2 所示[7]。

表2：诊疗一体化常用放射性核素及其衰变性质

3. 分子探针

有了放射性核素作为“雷达”或者到“核弹”，寻找可以携带雷达和核弹的“导弹”组成核药对疾病进行“精确制导”，就显得尤为重要了。这个过程，对少数核药很容易完成，比如利用甲状腺对碘的主动摄取和浓集作用，通过给患者口服碘同位素的钠盐（NaI）即可完成 131 I/ 123 I/ 124 I等对甲状腺组织的定向输送。同样的原理还包括利用骨对锶元素的主动摄取，将 83 Sr/ 85 Sr/ 89 Sr用于治疗肿瘤的骨转移显像和治疗。

除此之外，更多核药的“投弹”过程是依赖于分子探针来完成的。理论上，不光是恶性肿瘤，针对任何疾病的特征靶点，都有可能找到一种或多种分子探针，通过分子显像观察其在体内的表达和动态变化，用于疾病精准诊断，并一体化指导针对同一靶点的放射性核素治疗。目前，诊疗一体化中用到的同位素对及其标记的药物和对应靶点、所治疗的疾病如表3和4所示[7]。

表3：诊疗一体化常用的同位素对（同一元素）及其标记的药物和对应靶点，以及治疗的疾病

表4：诊疗一体化常用的核素对（不同元素），及其标记的药物和对应靶点，以及治疗的疾病

多肽受体显像(Peptide Receptor Scintigraphy, PRS)和多肽受体放射性核素治疗(Peptide Receptor Radionuclide Therapy , PRRT)用于肿瘤的诊断和治疗，是核医学中发展最快的诊疗一体化方向。其原理是利用放射性核素标记多肽配体与肿瘤细胞膜上某些高表达受体的特异结合进行肿瘤显像和内照射治疗。目前，PRRT应用最成功的典型案例有两个。

图2：SNMMI 2018年度最佳图像： 177 Lu-PSMA617治疗转移性前列腺癌前后的 68 Ga-PSMA11 PET显像

SSTR和神经内分泌肿瘤NETs：针对神经内分泌肿瘤的分子标记物生长抑素受体（SSTR），利用核素标记生长抑素靶向治疗神经内分泌肿瘤。常用的几种生长抑素类似物包括 68 Ga-DOTANOC、 68 Ga-DOTATOC和 68 Ga-DOTATATE对NETs均具有良好的诊断效能。此外，还可以用 111 In， 86 Y， 89 Sr， 44 Sc， 64 Cu等进行显像剂的标记。FDA已批准的NETs显像药物有 68 Ga-DOTATATE(NETSPOT)、 68 Ga-DOTATOC和64 Cu-DOTATATE（Detectnet）。有报道显示，相比于68 Ga，由于64 Cu具有更低的正电子能量(0.65 MeV vs 1.90 MeV)，即更低的正电子射程(0.56 vs 3.5 mm)，因此64 Cu-DOTATATE PET成像可具有更好的空间分辨率和诊断性能。64 Cu-DOTATATE用于PET成像，在发现NETs方面的灵敏度可达到90.9%，特异性达到96.6%。此外，64 Cu物理半衰期(12.7小时vs 1.1小时)更长，还具有可远距离运输的优点[9]。177 Lu，90 Y，47 Sc，225 Ac等核素标记的生长抑素类似物，则用于NETs的治疗，FDA批准的治疗药物主要是177 Lu-DOTATATE(LUTATHERA)。但其他核素也很值得关注，图3展示了一例使用225 Ac-DOTATATE治疗177 Lu-DOTATATE无效的直肠NET的患者，治疗前后的68 Ga-DOTANOC PET/CT显像显示取得了较好的治疗效果[10]。

图3： 225 Ac-DOTATATE治疗直肠NET（ 177 Lu-DOTATATE治疗无效）前后的 68 Ga-DOTANOC PET/CT显像

小结

在过去的30年里，诊疗一体化取得了不小的成就，越来越多的核药获批进入临床使用，PRRT的临床地位不断提高，从肿瘤的末线治疗逐渐提升至一二线，并已成为重要的肿瘤治疗手段之一。但是这还远远不够，随着放射性核素、分子影像、分子生物学的快速发展，未来PRRT一定会覆盖更多的肿瘤和其他疾病类型，惠及更多的患者。

就像20年前PET/CT“拯救”了核医学一样，诊疗一体化再次让人们对核医（药）学产生了无限遐想，欧美发达国家已经在这方面走在了前列，并筑起了很高的技术壁垒。我国核医学虽然在过去的20年也在快速发展，但是差距仍然是存在的。官方数据显示，2021年我国一半以上的三级医院还没有核医学科，大量的核医学设备如回旋加速器等，以及常用核素还需要依赖进口。好在国家已经在密切关注，“十四五”规划中核医学也已上升至国家战略层面，“一县一核医学科”被正式纳入到规划中，2021年八部门联合印发了《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》，让我们看到了希望。同时，国内的科研院所，医院，企业也在共同努力，并在核素制备，核药研发，设备研发等方面取得了举世瞩目的成就，相信下一个20年，我国核医（药）学会进入高速增长期，迎来中国核医学进一步发展的新机遇。

参考文献

[1]Funkhouser J. Reinventing pharma: thetheranostic revolution. Curr Drug Discov 2002;(AUG.):17–19.

[2]Silberstein EB. Radioiodine: the classictheranostic agent. Semin Nucl Med.2012;42:164–170.

[3]Historical timeline: important moments in thehistory of nuclear medicine.Society of Nuclear Medicine and Molecular Imagingwebsite. http://www.snmmi.org/AboutSNMMI/Content.aspx?ItemNumber54175. AccessedMay 23,2017

[4]Janib, Siti M., Ara S. Moses, and J. AndrewMacKay. 2010. Imaging and drug delivery using theranostic nanoparticles.Advanced Drug Delivery Reviews 62: 1052–1063.

[5]Moghim, S.M., and Z.S. Farhangrazi. 2017.Theragnostics. In Encyclopedia of cancer, 4th ed, ed. M. Schwab, 4505–4507.Berlin Heidelberg: Springer.

[6]Wiesing U. Theranostics: is it really arevolution? Evaluating a new term in medicine. Med Health Care Philos. 2019 Dec;22(4):593-597.doi: 10.1007/s11019-019-09898-3. PMID: 30976948.

[7]Levine R, Krenning EP. Clinical History of theTheranostic Radionuclide Approach to Neuroendocrine Tumors and Other Types ofCancer: Historical Review Based on an Interview of Eric P. Krenning by RachelLevine. J Nucl Med. 2017 Sep;58(Suppl 2):3S-9S. doi: 10.2967/jnumed.116.186502.PMID: 28864612.

[8]SNMMI Annual Meeting Highlights Theranostics,Novel Research, and Image of the Year，Journal ofNuclear Medicine August 2018, 59 (8) 9N-10N;

[9]Delpassand ES, Ranganathan D, Wagh N, Shafie A,Gaber A, Abbasi A, Kjaer A, Tworowska I, Núñez R. 64Cu-DOTATATE PET/CT forImaging Patients with Known or Suspected Somatostatin Receptor-PositiveNeuroendocrine Tumors: Results of the First U.S. Prospective, Reader-MaskedClinical Trial. J Nucl Med. 2020 Jun;61(6):890-896. doi:10.2967/jnumed.119.236091. Epub 2020 Jan 10. PMID: 31924723.

[10]Ballal S, Yadav MP, Bal C, Sahoo RK, TripathiM. Broadening horizons with 225Ac-DOTATATE targeted alpha therapy for gastroenteropancreaticneuroendocrine tumour patients stable or refractory to 177Lu-DOTATATE PRRT:first clinical experience on the efficacy and safety. Eur J Nucl Med MolImaging. 2020 Apr;47(4):934-946. doi: 10.1007/s00259-019-04567-2. Epub 2019 Nov10. PMID: 31707430.

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2022年第37期 | 总第921期

编辑：黄艳

责编：张涵

主审：丁虹

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